一开坛讲学，不管哪座寺庙，还是深山老林，和尚、樵夫、农民、甚至连女子也勇敢地推开羞答答的闺门，几乎满城空巷，都跑来听李贽讲课。一下子，李贽成了横扫儒、释、道的学术明星，这对传统思想造成了强烈的冲击，被当地的保守势力视为“异端”、“邪说”，群起围攻，要把他驱逐出境。李贽旗帜鲜明宣称自己的著作是“离经叛道之作”，表示：“我可杀不可去，头可断面身不可辱”，毫不畏缩。
应巡抚梅国桢之请往山西大同，著《孙子参同》，修订《藏书》。到北京住在西山极乐寺，撰成《净土诀》，将自己的零星著作汇成《老人行》，并再度研究《易》，撰写《易因》，最后编订其巨著《藏书》。《藏书》共68卷，系纪传体史论，论述战国至元亡时历史人物约800人，对历史人物作出了不与传统见解苟合的评价，旨在反对儒学，如他赞扬秦始皇是“千古一帝”，武则天是“政由己出，明察善断”的“圣后”。
礼部给事中张问达秉承首辅沈一贯的旨意上奏神宗，攻讦李贽，最终以“敢倡乱道，惑世诬民”的罪名在通州逮捕李贽，并焚毁他的著作。李贽入狱后，他坦然说道：“名山大壑登临遍，独此垣中未入门，病间始知身在系，几回白日几黄昏。”后来，听说朝廷要押解他回福建原籍，他感慨地说：“我年七十有六，死以归为？”李贽留下一偈：“壮士不忘在沟壑，烈士不忘丧其元。”以剃发为名，夺下理发师的剃刀割断自己的喉咙而死，享年76岁。
李贽的学生汪可受，以及梅掌科、苏侍御捐银钱为其树碑，据说“卓吾血流二日以殁，惨闻晋江，士庶甚闵，于晋江西仑作温陵先师庙，颇奉香火，后毁于兵燹。”在1974年的批林批孔运动中，李贽又被当作尊法反儒的英雄，加以推崇，他的著作被划归“法家”。
李贽，以孔孟传统儒学的“异端”而自居，对封建社会的男尊女卑、重农抑商、假道学、社会腐败、贪官污吏，大加痛斥批判，主张“革故鼎新”，反对思想禁锢。