夏言死，严嵩与仇鸾的矛盾开始激化，仇鸾曾被曾铣弹劾，逮捕下狱，在狱中与严嵩约为父子，请严嵩子严世蕃为他起草弹劾曾铣的奏疏。曾铣被杀，仇鸾有宠，不甘心为严嵩掣肘，他上密疏，揭发严嵩与严世蕃所行事，引起世宗的重视。严嵩受到冷淡，大臣入值，他有四次不曾被宣召，当随同其他阁臣入西苑时，也被卫士拦阻。他回到宅中，与严世蕃相对而泣，所幸仇鸾不久病重，陆炳乘机把刺探到的仇鸾的不轨行为向世宗汇报，世宗立即收回仇鸾的印信，使他忧惧而死，皇帝和首辅间的芥蒂自然消除。
严嵩相继除去了政敌夏言、仇鸾，朝中一时无与匹敌，但他深知世宗对大臣的猜忌心理，为了保住他的权位，他对所有弹劾他的官僚都施以残酷的打击，轻者去之，重者致死。沈鍊、杨继盛之死就是突出的例子。沈鍊上疏罗列严嵩十条罪状，主要指责严嵩要贿鬻官、沽恩结客、妒贤嫉能、阴制谏官、擅宠害政，严嵩由此大恨，反击说沈鍊在知县任上犯有过失，想借建言得罪，受些小处分，一来避考察，二来取清名。世宗被打动，谪发沈鍊至口外保安，沈鍊在塞外以詈骂严嵩父子为常，嵩闻之大恨。严嵩将除去沈鍊的事交给其子严世蕃，严世蕃嘱咐新上任的巡按御史路楷和宣大总督杨顺合计除沈，许以厚报，“若除吾疡，大者侯，小者卿”。恰逢白莲教徒阎浩等被捕，招供人名甚多，杨、路列上沈鍊的名字，经兵部题覆，沈鍊被杀。
杨继盛上疏论严嵩十罪、五奸，把世宗最头疼的北边安危与严嵩联系在一起，又说，去春雷久不发，主大臣专政，去冬日下色赤，主下有叛臣，把世宗最相信的天象说与严嵩联系在一起。奏疏十罪五奸的内容主要仍是贪贿纳奸，结党营私，打击异己，这些都摸准了世宗的心理，很有力量，但他在结尾处写道：“愿陛下听臣之言，察嵩之奸，或召问裕、景二王，或询诸阁臣，重则置宪，轻则勒致仕。”这就犯了大忌。一来，世宗听信道家者言，根本不愿见二王；二来，藩王不当过问政事，询问二王是何用意？史载：“嵩见召问二王语，喜谓可指此为罪，密构于帝。帝益大怒”，遂将杨继盛送镇抚司拷讯。为杀杨继盛，严嵩故意将其名字附在坐大辟的都御史张经和李天宠之后，一并奏上，世宗报可，严嵩就轻而易举地杀了杨继盛。
在没有确立太子的情况下，安排裕王朱载垕、景王朱载圳婚事，诏于各府举行婚礼，严嵩不同意。这虽是先年亲王旧例，“但臣等思得府第浅窄，出府未免与外人易于相接，在亲王则可。今日事体不同，臣等再三计之，实有未安”。他认为可以“俱留在内成婚，亦于保护为便”。世宗不客气地问：“出府之不可，是害及二王，是害及朕，卿等明说来。”严嵩回答：“储贰名分未正，而又出居于外，虽应得者亦怀危疑。府第连接，仅隔一墙。从人众多，情各为主，易生嫌隙。此在二王不可不虑者也。先朝有太后在上，有中官、东宫，体势增重，主上尊安。今列后不在，至亲惟有二王，却俱出外，此在圣躬不可不虑者也。”一年以后，严嵩又进言：“自古帝王莫不以豫建太子为首务，臣叩奏密对，屡以为请，圣衷渊邃，久未施行，中外臣民引颈颙望，谓此大事，置而不讲，臣等何以辞其责！请及开岁之首则告举行。”
此外，他还不时采木、采香和采珠玉珍宝，光禄寺库银，嘉靖十五年前积银八十万，自二十一年后，“供亿日增，余藏顿尽”严嵩就是在这种情况下进入内阁后又成为首辅的。面对日渐恶化的政局，他不仅没有向世宗提出任何规谏和改革方案，而且推波助澜，使局势向更乱更糟的方向发展。在他看来，皇帝可以为所欲为，不应受任何制约，臣下对皇帝只能顺水推舟，唯命是从，讨得皇帝的恩宠。这样就可以有权有势，人们都要仰其鼻息行事。至于国家百姓如何，似乎都可以不问不闻。正因为如此，所以凡是明世宗喜欢听的，即使是很不该说他也说，凡是世宗想要做的，即使是荒唐可笑，他也毫不犹豫地去做，决不敢有可否。
严嵩成为内阁首辅后，继续小心侍奉世宗，世宗赐“忠勤敏达”银印。后来，严嵩年老，提拔其子严世蕃协助掌权，严世蕃成为工部侍郎。严世蕃收买世宗左右宦官，把他的日常生活、起居饮食、一举一动都汇报严世蕃，大臣干脆叫他们为“大丞相”与“小丞相”，有大臣讥称“皇上不能没有严嵩，严嵩不能没有儿子。”
严嵩父子权倾天下二十年，天下怨恨，严世蕃狂妄至极，甚至在家中宝库内大笑说“朝廷无我富！”众多大臣加以弹劾，皆赖世宗包庇，在严嵩一伙的把持下，“政以贿成，官以赂授。”每一开选，视官之高下而低昂其值，及遇升迁，则视缺之美恶而上下其价。如七品州判，售银三百两，六品通判售银五百两，刑部主事项治元，用银一万三千就可转任吏部稽勋主事，贡士潘鸿业用银二千二百两，就当上了临清知州。武官中则指挥售银三百两，都指挥七百两，夺职总兵官李凤鸣出银两千两，起补蓟州总兵，老废总兵官郭琮出银三千两，使督漕运。
吏部尚书吴鹏致仕，严嵩指使廷推他的亲戚欧阳必进，世宗厌恶此人，见名单大怒，掷之于地，严嵩上密启，“谓必进实臣至亲，欲见其柄国，以慰老境”，世宗碍于情面，答应了他。严嵩密启的内容传出，许多官僚大为吃惊，有人说他“与人主争强，王介甫不足道也”。几个月后，世宗命欧阳必进致仕，是对严嵩的严重警告。其子严世蕃是他的得力助手，但自从严嵩的夫人去世，他就不能再参政，严嵩接到世宗的诏书，往往不知所云。
有山东道士蓝道行以善于扶乩闻名于燕京，徐阶将蓝道行介绍给世宗，一日蓝道行在扶乩时称“今日有奸臣奏事”，刚好严嵩路过。世宗对严嵩父子日久生厌，最终，严氏父子的权势被蓝道行的几句话推倒。
严世蕃被判斩首，在行刑前大哭一番，严嵩被没收家产，削官还乡，无家可归，在贫病交加中去世，终年八十七岁，他死的时候，寄食于墓舍，既无棺木下葬，更没有前去吊唁的人。