至此，起义军汇合成一支几十万人的大军，转战于北直隶、山东、山西、河南、湖广、南直隶、江西等省区。明朝官军东西奔命，义军如入无人之境，明政府命太监谷大用提督军务，除加派京营精锐部队以外，又增调宣府、大同、延绥守边的军队进入山东镇压起义。当时所调的军队有“京、边及卫所奏留京操官军二十余万，马三十万匹，其粮草之费，以正德六年一岁计，支太仓及各项银九十余万两”。据统计，明统治者调到山东境内镇压农民起义军的部队，约占全国总兵力的一半以上。
面对明军的重重围剿，起义军被迫兵分两路：以刘六、刘七、齐彦名为一路，刘六为首领；以杨虎、赵鐩、刘三、邢老虎为一路，杨虎为首领。他们时分时合，互为倚重，转战于河北、山东等地，攻打明军。
杨虎率领的一路起义军，在山东境内活动的时间不长，他们自沧州进入德州，又南下济南、泰安、兖州，再东进直至登州、莱州等地。后杨虎率军进入鲁西南，在此地突破明军的重兵包围，进入江苏、安徽境内。杨虎战死后，起义军由赵鐩统率，分28营，转战于河南、湖北间一年之久。“恃马力悠忽驰骤，栖野不战城郭，蹈虚不立方所”，官军则闻风丧胆，怯不能战，几无抵抗之力可言。
起义军渐渐落入下风，连战连败，刘惠、赵鐩部在宿州受挫退到湖北应山时，已达到不可收拾的地步。赵鐩剃发为僧，披袈裟潜逃江夏，后为明军俘获，押解北京处死。刘惠亦屡败，在收拾残兵向河南转移过程中，被明军指挥王谨射中左目，刘惠见大势已去，自缢而死。义军主要将领刘资、邢本道、杨寡妇等首领也先后被俘，押解北京处死。
河南义军被剿平后，刘六刘七所部成为孤军，遂转入光山、确山。嗣后南走湖广，乘船到夏口、遭副都御史马炳然截击，交战中杀死马炳然。登陆后火焚汉口，随即为指挥满弼追及一战，战中刘六中箭与其子仲淮赴水牺牲。
刘六领导的这次起义，自起事至全部被消灭，前后持续3年，转战河北、山东、河南、湖北、江苏等九江省，三过北京，三攻南京，沉重地打击了统治阶级。为了镇压起义，明政府动用了大量财力，耗尽了府库之银，起义军所到之处，狠狠地打击了当地贪官污吏、地主豪绅。这次起义给明统治者一个沉重而深刻的教训，使明朝统治者认识到仅凭高压政策难以维持长久统治，必须要采取有力措施缓和社会矛盾。
起义失败的第二年，明政府下令减免京畿、山东、河南等地税粮，并宣布“流民复业者，官给廪食、庐舍、牛种，复五年”。朝廷内部也加以整顿，进行了杨廷和领导的改革，罢免了部分宦官，裁撤冗官，清查皇庄、官庄，退还给农民一部分土地。