织田信雄发现比自山城正在加紧修筑城防，决定不等泷川一益和丹羽长秀的到来就发起攻击。筒井父子率领优势兵力从正门突击，结果被弓箭和落石打得伤亡惨重。蒲生氏乡绕道风吕谷从侧面向小门进攻，遭到敌将福喜多将监的顽强抵抗。士兵惧怕其勇不敢上前，蒲生氏乡只能亲自与福喜多将监交战。两人战到30回合，氏乡诈败，将监紧追不舍。氏乡暗中弯弓搭箭，猛然回身一射，正中将监马头，将监落马，随即被氏乡讨取。氏乡正欲继攻城，只见正门的筒井定次，被身先士卒的百田藤兵卫打得落花流水，性命堪忧。这时，堀秀政下令鸣金收兵，织田军退回各营。
伊贺众人见首战告捷，筒井父子最好欺负，于是决定夜间偷袭长冈山的筒井大营。筒井军大败，筒井顺庆感叹道：“我命休矣。”并想切腹自尽。幸亏手下人舍命相救，筒井父子才逃过一劫。其带来的3700人马，也只剩下1000余人。不久，泷川一益和丹羽长秀的援兵到来，再加上伊贺众囤积粮草和武器的平乐寺和长桥寺已经被烧。百田藤兵卫决定放弃比自山城逃往柏原城与泷野吉政汇合。织田信雄发现有人秘密出城，一面命丹羽长秀和筒井顺庆守住通往柏原城的要道进行伏击，一面开始加紧攻城。逃往柏原城的伊贺军民如羊入虎口一般，遭到了织田军疯狂的追杀。安全到达柏原城的人寥寥无几，比自山城也被织田军占领。
之后，伊贺国内再没有组织性的进行抵抗，虽然森田净云和百地丹波相继举兵，但还是无人响应，被织田军击败。最后据守柏原城的泷野吉政将嫡子龟之助作为人质交于织田信雄，献城投降。天正伊贺之乱结束。
1582年1月，武田信玄的女婿木曾义昌通过远山友忠向信长投降。其镇守的木曾福岛城乃是信浓国与美浓国的边境，与美浓国的岩村城分别坐落在木曾谷两端。木曾义昌之前也深得武田信玄的赏识，与小笠原忠实、村上义清、诹访赖忠统称“信浓四大将”。反叛的原因很简单，武田胜赖不思勤政爱民，反而增赋加税修建新府城。信长闻讯大喜，并亲自接见了木曾义昌。同时下令织田信忠，联系德川家康与北条氏直准备执行“甲州征伐”计划，共同攻灭武田氏，并上奏朝廷指明武田家为“朝敌”。2月2日，武田胜赖大怒，命武田信丰率兵5000为先锋攻打木曾福岛城，并在誓师大会上残忍杀害了木曾义昌70岁的母亲、13岁的嫡男和17岁的女儿，随后自己也率领1万5千人出阵。2月3日，织田信忠出美浓、金森长近出飞驒、德川家康出远江、北条氏直出相模。四路大军总规模10万余人向武田氏展开围攻。织田信忠军团中包括了：泷川一益、森长可、团忠正、木曾义昌、远上友忠、河尻秀隆、毛利長秀、水野忠重、织田长益、丹羽氏次等将。信长特意嘱咐信忠，要多听取监军泷川一益的意见，不可轻敌，并给泷川一益写信让其好好辅佐信忠。同时，信长自己也开始调动各处的粮草和士兵，准备之后也向甲斐进发，一举攻灭武田氏。信长的本队包括：明智光秀、细川忠兴、筒井顺庆、丹羽长秀、堀秀政、长谷川秀一、蒲生氏乡、高山右近、中川清秀等将，总规模达6万之众。
2月6日为援救木曾福岛城，森长可、团忠正和河尻秀隆率兵1万5千人先从岐阜出发，与木曾义昌一起在鸟居峠设伏准备奇袭武田信丰的先头部队。2月12日，织田信忠的本队从岐阜出发，泷川一益从长岛出发，于2月14日，在岩村城汇合。2月16日，由于天降大雪，武田军又不明地理，完全被木曾义昌玩弄于鼓掌之中，武田信丰败退至诹访上原与武田胜赖部队合流。武田胜赖听闻信长的“甲州征伐”计划后，不敢交战，退回了新府城。这一败一退正式拉开了“甲州征伐”的序幕，南信浓国的城主不是投降就是逃跑：松尾城的小笠原信岭向织田军献城投降，饭田城的保科正直（“枪弹正”保科正俊之子）逃往高远城。身为武田信玄之弟的武田逍遥轩也毫无战心，从大岛城逃往新府城。就连镇守深志城的马场信春之子马场昌房，在遇到织田长益、稻叶一铁的部队时也不战而降。稻叶一铁苦笑道：“你父马场信春过去何等勇猛，威震天下。今日你竟不战而降，真虎父猪子也。”
2月18日，德川家康从滨松城出发进入挂川城，2月20日包围了依田信藩镇守的田中城。2月21日，绕过田中城直接杀到了由武田家亲族穴山信君（武田二十四将之一）把守的骏府城。骏府城原为今川义元居城，易守难攻，德川家康展开了政治攻势。最后双方决定，以杀死武田胜赖后，由穴山信君继任武田家，并享有甲斐一国的领土为条件，骏府城开城投降。投降后，穴山信君还作为向导，帮助德川军攻取骏河各地。很快，骏河国大部分地区被德川家攻下。
北条氏政见织田、德川攻势甚急，也急忙从东面出兵攻入骏河国。2月28日，拿下了武田家骏河国仅剩的据点户仓城、三枚桥城。之后就开始向北面的上野国进攻，进入3月后拿下了沼津、吉原等地。北条氏政还让弟弟北条氏邦联合厩桥城城主北条高广，觊觎真田家的沼田城。北条高广曾分别效力过上杉家和武田家，但在之前上杉家“御馆之乱”的时候押错了宝，支持了被上杉景胜打败的上杉景虎，只能暂时归附武田胜赖。真田昌幸乃武田家“攻弹正”真田幸隆的三儿子，大哥真田信纲、二哥真田昌辉都在长篠之战战死。其人不仅能征惯战，更深通兵书战策。
南信浓最后一座堡垒高远城由武田信玄第五子仁科盛信把守，也正是他打响了反抗信长的第一枪。2月28日，河尻秀隆奉命开始修筑阵地，准备攻击高远城。3月1日，织田信忠军团开始包围高远城。织田信忠命当地僧人为使者送上黄金和书信，劝仁科盛信开城投降。没想到仁科盛信将使者剁耳削鼻送了回来。3月2日，织田信忠率3万人开始攻城。仁科盛信和普代家臣小山田昌成奋勇抗敌，并讨取了织田家一族的织田信家。然而，双拳难敌四手，好汉架不住人多，织田军连破数门，直逼本丸。两人见状纷纷切腹自尽。盛信手下的武田军士兵舍命抢出了其遗体，逃往城外的深山埋葬。山中居民念其忠勇，将该山称作“五郎山”流传至今。织田信忠感叹道：“仁科盛信真乃令人可敬之对手。将其首级送与父亲报捷。”
3月5日，信长的后续部队正式从安土城出发。6日到达揖斐川，收到了仁科盛信的首级。信长下令将其首级晒于长良川示众，同时号令全军，不灭武田绝不罢休。