曹操在击溃刘备后，乘势想一举鲸吞江东，孙权、刘备两家在鲁肃和诸葛亮等人的努力下，组成联盟，孙权命都督周瑜率军三万，与刘备的两万人马组成联军抵抗曹操。
曹操自江陵东下，至赤壁（今湖北武昌县西赤矶山）与孙、刘联军接战不利，暂驻军于乌林（今湖北洪湖县东北，长江北岸邬林矶），与对方隔江对峙。
周瑜用诈降之计，命大将黄盖率小战船十艘，上装柴草，灌以膏油，船头钉上大钉，假称投降，向北岸而进，至离曹营二里之处时，各船一齐点火，然后借助风势，直向曹军冲去，曹军大败，舟船被烧。
曹操率军从华容道（今湖北监利西北）陆路撤回江陵。撤军北还。
赤壁战败后，曹操采取一些措施，稳定内部。
建安十五年春，曹操下《求贤令》，说：“今天下尚未定，此特求贤之急时也…二三子其佐我明扬仄陋，唯才是举，吾得而用之。”
曹操提出不拘品行、唯才是举的用人方针，目的是尽量把人才收罗到自己身边。
公元211年（建安十六年），曹操开始对关中用兵。三月，曹操遣司隶校尉钟繇率大将夏侯渊以讨伐汉中（治南郑，今陕西汉中东）张鲁为名进兵关中。
关中马超、韩遂、杨秋等十部心生疑惧，一时俱反。
曹操立即派大将曹仁进攻关中，马超等人屯据潼关。
七月，曹操率大军亲征关中，大败关中联军，马超等因之欲割地求和，曹操不允。
九月，马、韩等再次请求割地，并送任子以求和，曹操采纳贾诩的建议，伪许之，并再次大败韩、马军。
韩遂、马超败走凉州，杨秋则逃回安定，曹军阵斩成宜和李堪等叛将，关中自此平定。
十月，曹操进军安定，杨秋投降。
曹操率军撤回，命夏侯渊督众将继续西征，在两年内，逐马超、破韩遂、灭宋建、横扫羌、氐，虎步关右，凉州地区基本平定。
公元213年（建安十八年），曹操起兵号称四十万，亲自南征孙权。
次年正月，曹军进至濡须口（今安徽巢县东南），攻破孙权设在江北的营寨，生擒其将公孙阳。
孙权亲率军七万，前至濡须口抵御曹军。二军相持月余，各无所获。
曹操见孙权军容严整，自己难以取胜，遂撤军北还。
同年五月，复《禹贡》九州。汉献帝册封曹操为魏公，加九锡、建魏国，定国都于邺城。
魏国拥有冀州十郡之地，置丞相、太尉、大将军等百官。献帝还准许其“参拜不名、剑履上殿”，如汉丞相萧何故事。
公元216年（建安二十一年）夏四月，汉献帝册封曹操为魏王，邑三万户，位在诸侯王上，奏事不称臣，受诏不拜，以天子旒冕、车服、旌旗、礼乐郊祀天地，出入得称警跸，宗庙、祖、腊皆如汉制，国都邺城。
王子皆为列侯。他名义上还为汉臣，实际上已是皇帝。
七月，南匈奴单于呼厨泉来朝贺，被扣留在邺城，曹操借机将南匈奴分为五部，选汉人为司马加以监督。
冬十月，汉献帝又赐予曹操王冕十有二旒，乘金根车，驾六马，设五时副车，曹操以五官中郎将曹丕为魏太子。
公元215年（建安二十年）三月，曹操见刘备已取得益州，而汉中是益州门户，“若无汉中，则无蜀矣”，刘备必然要攻取汉中。
于是曹操抢先一步，率十万大军亲征汉中张鲁。
五月，攻克河池，斩氐王窦茂。七月，曹操大军进至阳平关（今陕西勉县西北）。
张鲁听说阳平关失守、逃往巴中。曹操进军南郑，尽得张鲁府库珍宝。十一月，张鲁出降曹操，汉中遂为曹操所有。
公元217年（建安二十二年）春，曹操再次南征，率军猛攻濡须口，击败孙权，孙权派都尉徐详求降，曹操同意，并允诺重新结为姻亲。