小分子tki抑制多种受体酪氨酸激酶信号通路，并且不仅仅针对促血管生成vegfvegfr轴，而抗体是针对vegf或其受体设计的。因此，多靶点tki可能比抗体具有更多的抗肿瘤能力，因为它们具有更广泛的生物活性。例如，舒尼替尼是一种定义明确的抗血管生成tki，但也有报道称其在体内诱导小鼠来源的肿瘤细胞的生长停滞和程序性细胞死亡。同样，舒尼替尼在小鼠模型中减少dsc积累的能力据推测是由抑制dsc中的肥大干细胞生长因子受体c-kit而不是抑制vegf引起的。其他相互矛盾的研究表明，舒尼替尼导致treg细胞浸润增加，pd-l1表达上调，并且与患者令人失望的结果有关。
值得注意的是，许多临床前和临床研究都使用了小分子tki，如舒尼替尼或索拉非尼。考虑到存在其他免疫促进机制的可能性，在描绘非vegf激酶对te免疫调节的贡献之前，应谨慎对待此类研究的结论。使用基因操作方法或抑制性抗体的替代实验对于确定非vegf激酶的贡献是有益的，如果不是必不可少的。
2生物标志物开发以更好地选择患者
在ici和抗血管生成药物相结合的时代，生物标志物的开发具有挑战性。正在寻找经过验证和敏感的生物标志物，以更好地识别符合ici和抗血管生成药物联合治疗条件的患者。已经报道了许多生物标志物，但没有一个被正式接受用于常规临床使用。试验是一项在中测试atezolizuab加贝伐单抗的ii期试验，包括探索性生物标志物分析以研究三个生物轴：血管生成、t效应子ifnγ反应和骨髓免疫抑制。肿瘤突变和新抗原负荷与pfs无关，而血管生成、预先存在的免疫反应和髓系炎症基因表达特征与pfs强烈且差异化相关，不仅在治疗组内而且在治疗组之间也是如此。具体而言，atezolizuab与贝伐珠单抗的组合改善了具有预先存在的免疫力和骨髓炎性基因表达特征的患者的pfs，而舒尼替尼在高度血管生成的肿瘤中比联合治疗更有效。
最近，朱等人报告了一项随机ib期临床试验的数据，该试验在中评估了atezolizuab加贝伐珠单抗与单独使用atezolizuab的比较。与研究类似，这项基因组相关研究评估了根据基因特征划分的免疫生物标志物亚组。在评估atezolizuab加贝伐单抗的组中，肿瘤突变负荷tb与对atezolizuab加贝伐单抗或pfs的反应之间没有关联。相比之下，基线肿瘤基因表达分析表明，预先存在的免疫与更多的反应和更长的pfs相关。在比较atezolizuab加贝伐珠单抗与atezolizuab的随机组中，联合治疗与单药治疗的pfs益处在以下候选生物标志物高表达的患者中非常明显：vegfr2、treg、和骨髓炎症特征。对12个连续活检对的分析进一步证实了vegfr2和treg特征的降低水平。
虽然上述两项研究的结果需要验证，但它们强烈表明，髓系介导的免疫抑制是导致ici耐药的主要因素，并且可以通过向ici中添加抗血管生成药物来克服这种耐药。尽管缺乏相关的临床试验，但很明显，无论肿瘤类型或联合方案如何，确定普遍准确的生物标志物可能很困难。为了选择依赖于血管生成信号的肿瘤，te成分的分子分析似乎是一个有前途的策略。
3调整治疗的剂量和顺序
抗血管生成剂和ici都会导致复杂的生物反应。需要医疗干预的高血压是贝伐单抗的典型副作用，在11的贝伐单抗治疗患者中可以观察到这种情况，还可以观察到一些不寻常的副作用，如蛋白尿和出血。小分子tki可能更具毒性，因为它们会抑制多种信号通路。tki的典型副作用包括高血压、腹泻和心脏缺血。联合方案的开发可能会进一步增加复杂性并增加毒性风险。因此，确定药物的最佳剂量和治疗顺序对于优化临床中抗血管生成药物与ici联合治疗的有效性、毒性和耐受性至关重要。
从历史上看，抗血管生成剂一直以最大耐受剂量开处方，直到癌症进展。然而，传统的高剂量和或长期抗血管生成治疗现在已经被证实会导致te中过度的血管修剪和免疫抑制增加。一项回顾性研究得出结论，用于进行性复发性胶质母细胞瘤的低剂量贝伐单抗（apap36gkg周）远低于fda批准的剂量（每两周10gkg），与更高的剂量相比可带来更显着的生存获益。这与一篇在临床前研究中系统回顾抗血管生成tki的免疫调节功能的文章一致，该文章表明高剂量tki抑制抗肿瘤免疫反应，而低剂量tki具有免疫促进作用。
值得注意的是，在，nsclc，和所有最近的iii期临床试验根据标准fda批准的剂量。抗血管生成药物的最佳剂量及其与ici联合使用的重要性需要在前瞻性研究和使用低剂量抗血管生成药物的良好对照临床试验中进一步研究。
最近定义的免疫刺激诱导的肿瘤血管系统正常化的动力学在很大程度上是未知的。描绘可能的机制以找到抗血管生成剂和ici的最佳给药顺序，对于延长正常化窗口和最大化临床益处是必要的。由ici引起的免疫相关不良反应通常可以在停止治疗或减少药物剂量后消退。因为抗血管生成治疗可以诱导肿瘤血管正常化，这可以增强ici和免疫细胞向实体瘤的递送，所以将抗血管生成药物与ici相结合的疗法可能不需要传统剂量的ici来提供免疫刺激；这随后可能会降低产生不利影响的风险。
多项临床试验的令人鼓舞的结果表明，与、nsclc和的标准护理相比，将抗血管生成治疗与ici相结合可显着延长生存期。未来临床研究的结果是否会提倡在其他肿瘤中使用抗血管生成药物和ici的组合还有待观察。这种成功可能只是针对te特定组件的ici和代理的可能组合的一小部分。
未来，包括新辅助方法或配对连续活检在内的转化研究将有助于描述反应的潜在机制并开发用于将抗血管生成治疗与ici相结合的预测性生物标志物。从这些研究中学到的知识将为下一代组合策略的开发提供理论依据，其中将调节免疫抑制性te特定方面的药物添加到ici主干中以提高抗肿瘤免疫。应谨慎设计抗血管生成药物和ici的组合，以尽量减少或降低可能导致治疗终止的不可耐受不良反应的风险。在这方面，基于抗体的药物可能优于多靶点tki，它通常会抑制多个信号通路并且毒性很大
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