中平二年（185年）三月，朝廷令左车骑将军皇甫嵩领军出征，董卓拜中郎将为副。
灵帝得了重病，下诏拜董卓为并州牧，其下属军队转交给皇甫嵩。这是当时天下第四个州牧，可见地位崇高，董卓接受任命，但是不肯交出军队，上书辩解道：“我掌兵十年，士兵上下和我关系太好了，都要为我卖命，我乞求带这帮士兵去并州，效力边垂”。
董卓将废立之事汇报给太傅袁隗，袁隗同意。袁绍因此弃官逃亡至冀州勃海郡。
八月三十日，董卓在朝会上提出废立之事，并以霍光事为例，自比田延年（谁反对就立刻处死），满朝文武只有尚书卢植站出来抗辩，董卓被顶撞得无言以对，气得罢会。后来董卓还想寻找机会杀害卢植，但被蔡邕、彭伯（或作：彭伯群）劝阻，卢植则弃官逃亡。
九月一日，在崇德前殿，尚书丁宫主持废立仪式，太傅袁隗将刘辩扶下皇座，解除玉玺印绶转交给刘协，然后扶刘协正式登基，是为“献帝”。
紧接着，董卓让尚书宣读策文，并弹劾何太后害死董太皇太后的罪责，将其罢免，迁入永安宫。
九月三日，何太后被毒杀身亡。董卓不允许朝廷为何太后举办丧礼，而是让刘协到雒阳城内奉常亭表示哀悼，公卿大臣们穿白衣上朝三天。
董卓由司空改任太尉，兼领前将军，加节，赐斧钺、虎贲，更封侯。
九月末，董卓联合司徒黄琬、司空杨彪一同携带到朝堂上书，要求为建宁元年（168年）九月政变时被政治定性（诬陷）为叛贼的陈蕃、窦武以及次年（169年）在“第二次党锢”中被捕遇害的众多党人平反。刘协（袁隗）准奏，恢复陈蕃等人的爵位，并提拔他们的子孙为官。
董卓又封自己的母亲为“池阳君”，好用刑法立威。侍御史扰龙宗拜见董卓时忘了解除佩剑，董卓借题发挥，下令将其活活打死；又指使人将何太后的母亲舞阳君杀害，甚至将何苗的遗体从坟墓中挖出来**扔在园林之中。大司农周忠的儿子周晖听说雒阳变故，故至雒阳，董卓非常厌恶他，派兵将其劫杀。
张扬、曹操、卫兹等人都在地方招兵买马，试图对抗董卓执政，东郡太守桥瑁甚至伪造三公文书散发到各地州郡政府，陈述董卓罪恶，呼吁各地起兵反董，恢复刘辩的帝位。
初平元年（190年）正月十二日，董卓使弘农王郎中令李儒毒杀刘辩，以断绝桥瑁等反董联军的政治企图。
关东各州郡政府官员推举袁绍为盟主，领车骑将军，讨伐董卓。反董势力分为三处：酸枣联军为兖州、豫州两路人马；河内联军为冀州人马；鲁阳联军为荆州人马。
董卓派李前来劝降孙坚，被孙坚严词拒绝。孙坚率军抵达大谷关，距离雒阳九十里地。董卓亲自率军与其交战，败走长安，孙坚得以入雒阳。董卓留下牛辅、李、郭汜、张济、董越等人布放在三辅各地，阻挡孙坚继续西进。
司徒王允亦有心刺董，他说服了董卓的义子吕布。
初平三年（190年）四月二十三日清晨，董卓乘车前往皇宫计划参加皇帝的庆祝会，吕布随从护卫。当董卓车队行至北掖门外时，李肃等人持长戟冲出，刺向董卓，董卓朝服内穿铠甲，所以未伤及要害，而李肃刺伤董卓手臂，并将其刺下车来，董卓疾呼：“吕布何在？！”这时候吕布不慌不忙的掏出准备好的诏书，喊道：“有诏讨贼臣！”直到此时，董卓才发现吕布背叛了自己，大骂吕布：“庸狗敢如是邪！”吕布则率众人上前将董卓当场斩杀。太师府主薄田景及仆人上前抱住董卓的尸体，吕布又将他们杀死，杀了这三人之后，在场其他的人都不敢动了。
随后，王允立刻让信使往各政府部门送达赦免诏书。董卓的死讯传出，士兵们都高呼万岁，百姓在路上载歌载舞，很多人把珠宝去换成酒肉来庆祝。
董卓一生残暴，满怀私欲和野心。他从陇西发迹到率军进京操纵中央政权，始终考虑和盘算的是如何满足私欲和野心。为了达到目的，董卓不择手段玩弄权术，践踏法律，破坏经济，残害人民，他的种种倒行逆施，造成了东汉末年政权的极度混乱，给国家和社会的稳定带来了巨大的破坏。东汉政权日趋衰败、最终倾覆，虽然是由多种复杂因素所致，但是，董卓无疑加速和促进了东汉政权的灭亡。