两晋之后，丝绸之路改走北道，中原在楼兰的驻兵和屯田事业也从此向北转移，所以，在这种情况下，楼兰古城便慢慢被废弃，最终销声匿迹。
也有人认为是战争摧毁了楼兰城。作为重地，历史上匈奴、吐蕃、月氏等国都曾统治楼兰。
在楼兰城周边的多处墓地可以看出，在同一区域同一时期的墓地葬有不同的人种。
有可能是楼兰被占领后，占领者实行了屠城，然后撤离，楼兰因此慢慢被风沙湮没。
除此之外，还有人认为是气候的变化导致了悲剧的发生。
这又存在两种针锋相对的猜测，一为楼兰毁于干旱，一为楼兰毁于洪水。
持前种观点的人认为，楼兰为丝绸之路的必经之地，汉、匈奴及其他游牧国家，经常在楼兰国土上挑起战争，使水利设施和植被受到严重破坏，公元世纪后，流入罗布泊的塔里木河下游河床被风沙淤塞。
据《水经注》记载，东汉以后，楼兰严重缺水。
敦煌的索勒率兵1000人来到楼兰，又召集鄯善、焉耆、龟兹三国兵士000人，不分昼夜横断注滨河引水进入楼兰，缓解了楼兰缺水困境。
但在此之后，尽管楼兰人为疏浚河道作出了最大限度的努力和尝试，但楼兰古城最终还是断水了。水资源的缺乏使得人们的卫生状况恶化，抵抗力减弱，于是瘟疫爆发，楼兰古城居民为了生存只得弃城出走，留下死城一座。
在肆虐的沙漠风暴中，楼兰终于被沙丘湮没了。
这种说法的依据是，国内外探险者在楼兰古城的废墟中不仅找到了大量珍贵的文献，还有各种财物，看来楼兰古城是突然间被废弃的，但是这里却没有战争的痕迹。
也许，只有瘟疫才能造成十室九空的景象，才能让人不顾一切地逃离。
与此相对的猜测是楼兰古国之谜。
有人认为，在1600年前罗布泊洼地及其周边有大面积的森林，种类繁多的植被，飞禽猛兽出没于此，生态环境与现在相差极大。
这一时期，塔里木河、孔雀河等河流水源充足，孔雀河与楼兰古城平行且只有22公里左右，若是楼兰城缺水，完全可以引孔雀河水入城。
消失的楼兰古国之谜真正原因是，楼兰处于丝绸之路的要冲，为兵家必争之地。
战争导致大片森林被砍伐，同时因地理位置优越，人口的增加使屯田开荒需要大量烧荒，手工作坊、民用炊火都要砍伐大量的林木。
过度的采伐使自然环境遭到严重的破坏，致使水土流失淤积河道、湖泊，河床抬高、湖深淤浅。
而楼兰古城建在高地平台上部，城外被水环绕。
楼兰城的毁灭可能是当时某一段时期里罗布泊抬升湖水，导致水位上涨，向西蔓延楼兰城，同时楼兰城及周边地壳下沉，孔雀河与塔里木河等河流下游注入到楼兰城致使楼兰古城毁灭。