数月以来，都督周瑜率攻南郡，进展明显。初先命甘宁夺据西南方有围护功能的彝陵，曹仁领兵往救，被吕蒙攻袭，于撤军之际再遭伏击，损兵留马，败回江陵。
此后，周瑜携军渡过荆州长江段，欲在北岸集合。数千兵员初至岸上，曹仁侦得，遂按试锋之为，命部将牛金领三百人击之，却陷于众围。曹仁为壮士气，披甲亲战，几番冲锋，救得牛金等人，而折损失微。征南将军长史陈矫得以感言曹仁“天人之勇”。
联军中的刘备军团，相与击仁，却因军力少弱，在汉水以南的汉津、荆城接连败军。不得已，联军方针由共击南郡转变成周瑜攻取南郡、刘备以东吴名义南下，进占荆南四郡。刘备在出征前，又表原荆州牧刘表长子刘琦为刺史，携两面“大旗”收复。
经北岸的初次交战后，周瑜督军数战，不幸身中矢箭，其后不再亲临战场，唯“案行军营，激扬吏士”。
曹仁方面虽有斩获，可无以扭转郡土县域日去，江陵渐成围势的不利战况，遂在年末时突围向襄阳，放弃了南郡南部。吴军并夺占了江夏郡的部分地区。而荆南四郡太守闻兵至，且愿归顺，刘备接受后，委任诸葛亮为军师中郎将，算测粮物。
战后，吴侯孙权对南郡一役多有封赏：
拜周瑜为偏将军、南郡太守，治江陵，并将长沙郡下隽、汉昌、刘阳，南郡州陵四县为其奉邑。
拜程普裨将军、江夏太守，治沙羡，沙羡、云杜、南新（市）、竟陵为奉邑四县。
从战者如吕范，拜为裨将军。因彭泽先前起贼，今分而设彭泽郡。命其领彭泽太守，以彭泽、柴桑、历阳为奉邑。
吕蒙被任命为偏将军，兼任寻阳令。
凌统由都尉升为校尉。
韩当也因与吕蒙初袭南郡，迁为偏将军。之后，他回军与反叛淮南的陈兰、梅成共进，却数败于徐州刺史臧霸，陈、梅二人随后相继覆灭，于北用兵的战略再遭搁置。
仍在荆州，刘琦因病亡故，刘备统其军旅，加之尚且略定四郡，势力渐强。为防于此，黄盖在箭伤痊愈后出任武陵郡太守，周泰共与屯兵于郡内岑县，又有全柔出任桂阳太守，以为伺观。
面对形势的新变化，刘备与诸葛亮商议，决心入吴，进行南郡已定后的进取事宜，“求都督荆州”。