宁王朱宸濠发动叛乱，据说消息传到北京后，朝中大臣震惊不已，只有王琼却十分自信地说：“王伯安在江西，肯定会擒获叛贼。”王守仁正准备前往福建平定那里的叛乱，行至江西吉安与南昌之间的丰城，王守仁得到朱宸濠叛乱的消息，立即赶往吉安，募集义兵，发出檄文，出兵征讨。一开始，王守仁来了个疑兵之计，他深知如果宁王顺长江东下，那么南京肯定保不住，作为留都的南京丢了，叛军在政治上就会占有一定的主动，平叛就会有困难。
王守仁平定盗贼后兵符已上交兵部，手中无兵，在江西境内的朝廷官吏都来帮助守仁，又在袁州聚集各府县士兵，征调军粮、制造兵械船只。假装传檄各地至江西勤王，在南昌到处张贴假檄迷惑宸濠，声称朝廷派了边兵和京兵共八万人，会同自己在南赣的部队以及湖广、两广的部队，号称十六万，准备进攻宁王的老巢南昌。为争取时间集结军队，又写蜡书让朱宸濠的伪相李士实、刘养正劝宸濠发兵攻打南京，又故意泄露给宸濠。
此时，李、刘二人果然劝宸濠进兵南京，宸濠大疑，按兵不动。宁王犹疑不定，等了十多天，探知朝廷根本没有派那么多的兵来，才沿江东下，攻下九江、南康两城，逼近安庆。而在朱宸濠率兵六万自九江沿江而下、窥伺南京的时候，王守仁已经率领仓促组建的八万平叛军，直捣宁王的老巢——南昌，迫使朱宸濠回援。当时，有人建议王守仁往救安庆，他不肯说：如果救安庆，与宁王主力相持江上，而南康和九江的敌人就会乘虚攻我后背，我们腹背受敌；而我们直捣南昌，南昌守备空虚，我们的军队锐气正足，必可一举而下；宁王必定回救，到时我们迎头痛击，肯定会取胜，后来的事实果如王守仁所料。
此时守仁大军已集结完毕，宸濠精锐都前往安庆，留守南昌的兵力空虚，守仁率兵攻打南昌，宸濠回兵救南昌。最终双方在鄱阳湖决战，经过三天的激战，宁王战败被俘，宁王叛乱历时35天后宣告结束。然而，平叛大功却没有得到武宗的认同，武宗身边的佞幸之臣，平时与宁王交往密切，心态极端复杂，一些佞幸之臣希望王守仁将朱宸濠释放，然后再让已经南巡的武宗亲自“擒获”朱宸濠，以满足武宗的虚荣心。面对这样复杂的情势，王守仁急流勇退，他将朱宸濠交付当时尚属正直的太监张永，然后称病，以避免卷入更多的政治事端中。所以，终武宗一朝，王守仁平叛之功没有得到朝廷的封赏，直到世宗即位以后，王守仁才加官晋爵。
世宗即位，由藩王入继大统的世宗，在对王守仁有过短暂的赏识之后，便对这位非常能干的臣子采取了冷漠的态度。在世宗即位之际，王守仁因父老请归，世宗说王守仁有擒贼平乱之大功，正要论功行赏，不许他辞官。先升其为南京兵部尚书，不许他推辞，稍后又准许他顺路回去探视父亲，不久，加封王守仁为新建伯，世袭。
父亲王华去世，王守仁回乡守制，受邀在稷山书院讲学，又在绍兴创建阳明书院，其弟子亦开始讲学，传播“王学”。原配夫人诸氏去世，王守仁续娶张氏，并于次年喜得一子，在赴广西平叛前夜，在天泉桥留心学四句教法：无善无恶心之体，有善有恶意之动。知善知恶是良知，为善去恶是格物。
思恩、田州的民族首领卢苏、王受造反，总督姚镆不能平定，于是下诏让守仁以原先的官职兼左都御史，总督两广兼巡抚。黄绾借此机会上书争辩守仁的功绩，请赐给他铁券和岁禄，并叙录平定宁王叛乱功臣，世宗都答应。守仁军至思恩，卢苏、王受早就听闻了守仁平定盗贼和叛乱，十分害怕，投降了守仁。王守仁率湖广兵抵达南宁，而卢苏、王受刚归降，愿意立功自赎，王守仁于是派遣大臣商议，并命湖广佥事汪溱、广西副使翁素、佥事吴天挺及参将张经、都指挥谢佩监湖广土兵，袭剿断藤峡叛军。此后仍然总督分永顺兵进剿牛肠等寨，保靖兵进剿六寺等寨，约好各至抵达地点。
当时，叛军听闻明军檄湖广土兵抵达，均逃匿深险之中，又听闻卢苏、王受归降，王守仁进驻南宁，故以为王守仁以散遣诸兵布阵，于是防备弛缓。至此，湖广兵皆偃旗卧鼓驰马抵达，与明军一同突进，四面夹击。叛军大败，于是退守保仙女大山，据险结寨。官军攀木缘崖仰攻，并随后连连攻破油榨、石壁、大陂等地，直击断藤峡。随后王守仁密檄诸将移兵剿仙台等贼，分永顺兵、保靖兵各自进剿，约定在五月十三日抵达巢穴。叛军退守永安力山，仍然被王守仁围困的大军打败，溃军为副将沈希仪斩杀。至此，断藤峡叛军几乎全尽。
平乱后，王阳明因肺病加重，向朝廷上疏乞求告老还乡，推荐勋阳巡抚林富代替自己，不等朝廷的批复就回去了，后病逝于江西南安府大庚县青龙港舟中。临终之际，弟子问他有何遗言，他说：“此心光明，亦复何言！”丧过江西境内，军民都穿着麻衣哭送守仁。先前因平定宁王叛乱封特进光禄大夫、柱国、新建伯；隆庆时追赠新建侯，谥文成；万历时从祀于孔庙。
王守仁，反对把孔、孟的儒家思想看成是一成不变的戒律，反对盲目地服从封建的伦理道德，而强调个人的能动性，提出的“致良知”的哲学命题和“知行合一”的方法论，具有要求冲破封建思想禁锢、呼吁思想和个***的意义。王阳明广收门徒，宣传他的思想主张，史称“阳明学派”，又称“姚江学派”。他的著作有《王成文公全书》三十八卷行世，被学术界评价为中国封建中世纪社会后期出现的最早的启蒙哲学。阳明学，是明朝中晚期的主流学说之一，后传于日本，对日本及东亚都有较大影响。