直到孝宗朱祐樘即位后，才采纳廷臣的举荐，召王恕入朝任吏部尚书，不久加职太子太保。先前，朝内外弹劾内阁大学士刘吉的官员，必定举荐王恕，刘吉因此大为怨恨王恕，凡是王恕所推举的，他必定暗中阻挠。
言官弹劾两广总督宋旻、漕运总督丘鼐等三十七人应该降职免职，这其中有很多向来有名望的官员。刘吉竟然直接领旨予以批准，奏章不下到吏部。王恕因为不能行使其职权，上疏请求离去，孝宗不批准。陕西缺巡抚，王恕推荐河南布政使萧祯，孝宗下诏另外推选，王恕坚持上奏说：“陛下不因为臣不成器，任臣就职吏部。如果臣所举荐无效，是臣的罪过。现在陛下怎么知道萧祯不才而回绝？想必是左右近臣意有所属。臣不能指望以顺风倒来保住官位，陛下既认为萧祯不值任用，则是认为臣不值任用，希望放臣回乡以保全臣这把老骨头。”孝宗终于任用萧祯。
当时言官多称王恕辛苦并且年老，不适合担任繁重的职务，应该安置在内阁参予一些大政要事，最后，南京御史吴泰等又说这件事。孝宗说：“朕采用蹇义、王直先例，任王恕在吏部为官，王恕有建议，未曾不听，何必入阁呢？”王恕曾经侍奉孝宗开御前讲席，见孝宗苦于暑热，请求依照旧例在寒冬酷暑期间暂停御前讲席，仍然将讲义呈进宫中。进士董杰、御史汤鼐、给事中韩重等于是交错上奏章驳斥，王恕以有罪请求解职，孝宗好言劝阻。
王恕上言道：“臣承蒙国家厚恩，日夜思报。人们见陛下委任臣职位过重，就期望臣更甚，希望臣要尽取朝政重新安排，像宋代司马光那样。且不说臣的才能远不及司马光，即按当今时势而言也不是元祐年间。况且六卿分职，各有所辖，臣岂敢越权行事。但是董杰等责备臣，臣无法逃罪，只请求允准返乡。”孝宗又好言慰留。王恕感激孝宗对他的器重，更加全身心投入处理国事。王恕正要因病休假，听说孝宗提升很多宦官，甚至赐蟒衣、庄田，王恕全在疏中恳切地劝谏。宦官黄顺要求起复匠官潘俊以供役使。王恕说不能因小臣破坏制度，黄顺坚持再上奏章，竟获孝宗批准。
刘吉已对王恕怀恨在心，刘吉又陷害知寿州刘概以及言官周纮、张籨、汤鼐、姜绾等，王恕直言上疏极力相救，刘吉因此更加恨他，就伙同与其关系密切的魏璋等一起排挤王恕。王恕先后举荐罗明、熊怀、强珍、陈寿、丘鼐、白思明等，刘吉都暗示魏璋等阻挠。王恕知道其志不能实行，接连上奏章要求离去。孝宗总是安慰挽留他，并且因他年老特批准免去午朝，遇到大风雪，早朝也免。
徽王朱见沛求归德州的田土，已得孝宗批准，王恕说皇室宗亲不应为争夺尺寸土地，而使百姓失业，孝宗婉转地予以答复。卢沟桥修成，宦官李兴要求提升文思院副使潘俊等官员。王恕说：“营造是日常工作，怎能记功？成化末年才有此事，陛下初政时所幸已革除裁汰，为什么又实行？况且修建皇陵大工程也未听说升职，其他的人援此例也求升职，将以何词回绝呢？”孝宗采纳王恕的意见。
事后，修京城河的桥，孝宗又批准李兴请求授给四人官职，答应赐五人帽子和腰带。王恕上疏劝谏，孝宗不听，王恕第二次上疏规劝说：“臣主管考察任免官员，理当尽言。而再次上疏不能改变陛下的视听，陛下认为既然已批准的不能改变。事情要求恰当，如果不恰当，就是改变十次又有何害？否则流弊就不可挽救。”孝宗回答已知道了。王恕先后因为灾异分列七件事，由于星象异变陈述二十件事，都切中时弊。外戚、寿宁伯张峦要求赐勋号、诰敕。王恕说：“钱、王两太后在宫中为皇后数十年，钱承宗、王源才求得爵位。现在皇后才立三年，张峦已经封伯爵，陡然有这个请求，对陛下圣德有影响，不应批准。”通政经历高禄是张峦的妹夫，越级升为本司参议。王恕说：“天下之官位是留给天下才学之士，勿徇私情封贵戚，造成不良影响。”宫中传旨让御医徐生超依次递补为院判，王恕请求从考绩最上等的官员中选拔。其意见不被接受。文华殿中书舍人杜昌等凭借关系增加俸禄，御医王玉自己要求晋升官职，王恕都极力争辩而作罢。
刘吉已被罢免，在内阁的是与王恕不合的丘濬，丘濬任礼部尚书掌管詹事府，与王恕同为太子太保，王恕为六卿之首，位在丘濬上，到丘濬入阁，王恕以吏部尚书身份不谦让，丘濬因此不悦。王恕考察天下众官，被他贬退而丘濬调来圣旨又留用的有九十多人，王恕屡次争辩达不到目的，他就力请罢免自己，未得孝宗批准。
太医院判刘文泰曾经到丘濬家求取升任官职，后被王恕所阻止，刘文泰对王恕恨之入骨，王恕辞官居乡时期，曾托人为他写传记，雕版印行。丘濬对刘文泰说王恕为自己沽名钓誉诽谤君王，皇帝知道了罪名不小。刘文泰听了心动，于是自己起草奏章，让被除名的都御史吴祯润色，攻击王恕扰乱选官法则，并且在传记中自比伊尹、周公，将官员奏疏扣留下来，一概说宫中不回复，以此造成先帝拒谏的影响，无做人臣的礼节，想从中制造奇祸。王恕认为此奏出于丘濬旨意就上奏章分辩道：“臣请人写传是成化二十年、二十二年辞官在家时，并非对先帝有意见。况且传中所载都是以显示先帝纳谏的美德，何名彰扬过失？刘文泰是无赖小人，此必是善写文章心怀阴谋的人幕后策划。”孝宗将刘文泰下到锦衣狱，经审讯得到实情，有关部门请求逮捕丘濬，王恕及吴祯公堂对质，孝宗内心不满意王恕，就将刘文泰贬为御医，责备王恕沽名钓誉，焚毁雕板，不问丘濬的罪。
王恕第二次上疏要求处理，得不到同意，就极力要求离职。孝宗听凭他乘驿车归乡，不赐敕书，月粮、岁役也减少很多。朝臣因此看不起丘濬。等到丘濬去世，刘文泰前往吊丧，丘濬的妻子大声呵斥他出去，她说：“由于你的缘故，使相公与王公关系不好，背上不义的名声，还吊什么丧！”
武宗朱厚照即位后，派官员送敕书慰问王恕，赏赐他羊、酒，增加粮食役奴，并且告诉王恕无所隐瞒地直话直说，王恕陈述多件重要的政事，武宗优诏回报。
王恕去世，享年九十三岁，平日饭量超过一般人，等到他去世的那天时少吃了一些，王恕闭户独坐，突然有像雷一样的声音，白气弥漫，家人上前看后，发现他已经瞑目了。讣告传到宫中，武宗为王恕辍朝一日，追赠他为特进、左柱国、太师，赐谥号“端毅”。
王恕，历仕英宗、代宗、宪宗、孝宗、武宗五朝，扬历中外四十余年，刚正清严，始终一致。与马文升、刘大夏合称“弘治三君子”，辅佐孝宗朱祐樘实现“弘治中兴”，史称“始弘治二十年间，众正盈朝，职业修理，号为极盛者，恕力也。”，与其子王承裕并为“三原学派”的代表人物。