1937年8月18日，陈诚奉蒋介石电召抵达南京，策定抗战计划与战斗序列。第二天，与熊天翼赴沪视察，于20日返回南京。蒋当即发布陈诚为第三战区前敌总指挥，兼第十五集团军总司令，并增调部队赴沪参战。
8月22日晚，日军以大将松井石根为司令官，率第三、十一师团等部，在吴淞、川沙强行登陆。陈诚率第十五集团军进行阻击。
他以八十七师之一部及教导总队之一团、上海保安总团一部向张华浜登陆之敌攻击，令在吴福线之第十一师及在杨行、宝山方面的第九十八师转向狮子林、川沙口方面之敌攻击，用汽车输送在昆山、吴县附近集结的第六十七师向罗店挺进，并急调正向常熟、福山前进之第十四师，向太仓、罗店方面前进，以求会歼登陆之敌。
但各部赶到战场时，日军主力已登陆成功。看到敌军增援不绝，未能将敌压迫在江中而歼灭，已失去战役初期的主动权，便建议转移阵地，逐次抵抗。9月17日，中队即退守北站、江湾、庙行、罗店、浏河口一线，转入防守。
1937年9月21日，中央军委会调整第三战区作战部队。陈诚率第十五、第十九两集团军组成左翼作战军。第二天，日军为确保其侧背安全，在战车、火炮掩护下，向浏罗公路猛扑。中国守军奋力抵抗，死伤惨重。
1937年10月11日，日军向蕴藻滨中央作战军发起攻击，以控制大场、南翔，切断闸北、江湾、庙行中央作战军归路。这时，中队的第五军，及第一七一师、一七三师、一七四师和一七六师，正陆续向上海输送。
于是，陈诚对这次作战提出了三个意见：第一是以第五路军由蕴藻滨北岸，同时以两个师由蕴藻滨南岸，各以一部由南岸及罗嘉公路以北取攻势，对敌实行歼灭战。
第二是以第五路军据守蕴藻滨南岸，以第十六军和第六十六军之一部，再另抽调几个师，由蕴藻滨北岸突击，将渡过蕴藻滨南岸之敌包围歼灭。
第三是暂取守势，待第五路军集中后，再相机出击。经统帅部决定采用第三条。但因情况所迫，乃决定乘敌攻击疲惫之机，突予猛击，以求击破渡过蕴藻滨南岸之敌。
1937年10月25日晚，开始总攻。经过三日激战后失败，撤至苏州河南岸到小南翔一线。
1938年1月，南京政府迁至武汉，湖北成为四川大后方的门户，陈诚任湖北省主席、武汉卫戍司令和第六战区司令长官，负责武汉防务。在国共第二次合作的抗日统一战线中，陈诚兼任武汉中央政府革命军事委员会政治部部长，当时周恩来为副部长。
南京失守后，国民党的军政领导机关大部分迁移武汉。这年春，成立武汉卫戍总司令部，陈诚任总司令。同时，还奉命兼任军事委员会总政治部部长、湖北省主席、航空委员会委员、中央训练委员会主任委员、三民主义青年团中央团部书记长、中央训练团教育长等职。国民党内部称他是“蒋介石的替身”、“第二号人物”。
武汉沦陷后，陈诚将九战区军事交由薛岳代理，自己赴渝请训。他向蒋介石报告说：“以兼职过多，不仅招致物议，抑且有误事公。请就可能，畀以专职，或可无大遗误。”当即受蒋面谕：“以办理政治部事宜为主，鄂省主席则令严立三兼代。”但实际上，仍不时奉派赴湘、粤、桂等地指挥战事。
1939年9月，日军以赣北、鄂南两路策应湘北主力军，会攻长沙。陈诚奉命和白崇禧抵湘，协助薛岳指挥作战。出发前，他曾提出长沙“守”与“不守”两条，奉批“不守”。
因此，一到达渌口，就将蒋介石的旨意转告给薛岳。薛岳不以为然，说：“长沙不守，军人之职责何在?”虽一夜之间，九次电话命薛退出长沙，而薛岳不听。陈诚怕彼此争论过久有碍戎机，在向薛岳询问部队的情况后，乃一面与白崇禧商定，命薛岳反攻；一面将薛之决心及当时情况报告蒋介石，取得了湘北抗战的第一次胜利……
纵观陈诚的这一段历史，也是从基层士兵一层层打出来的将军，既有胜利的辉煌，也有失败的教训，还有和红军作战不光明的历史。现在是国共合作时期，以前的事情不能再提它了，韩行要的是希望和陈诚合作，打好宜昌防御战。
经过警卫的层层盘查，韩行来到了陈诚的办公室。陈诚现在的办公室，就是白活水原来的办公室。白活水的级别和陈诚的级别不知差了多少倍，当然白活水早早地腾出了办公室，只有在旁边倒茶上水的份了。
陈诚一听说是南征军的韩行来了，赶紧亲自从办公室里迎了出来。见了韩行，也是微微地一楞：“中国有句话说是，自古英雄出少年，我就够年青的了，想不到韩司令比我还要年轻。”
韩行见到陈诚的第一印象是，四十岁冒头，个子不高，笔挺的一身戎装，典型的南方脸型，有角有棱高颧骨，大眼睛浓眉毛，和李宗仁的模样倒是有几分相像。