三位顾命阁臣，高拱被逐，高仪病故，只剩下张居正一人，理所当然地成为了内阁首辅，再无人与之分庭抗礼。两宫皇太后对张居正也是毫无保留地予以支持，期待他开创一个新局面。神宗则视张居正为严师，既尊敬，又惧怕，朝政大事全部由张居正做主。
这个时候，沿海的倭寇虽然已经解决，但北方的鞑靼贵族还在不时侵入内地，成为明王朝的很大威胁。张居正把抗倭名将戚继光调到北方，镇守蓟州(今河北北部)，戚继光从山海关到居庸关的长城上修筑了三千多座堡垒，多次击败鞑靼的进攻。鞑靼首领俺答表示愿意和好，要求通商。明朝便封俺答为顺义王，一面和鞑靼通商往来，一面在边境练兵屯田，加强防备。此后的二三十年间，明朝和鞑靼之间没有发生战争，北方的局面安定下来。
当时，黄河年久失修，河水常常泛滥，加上大地主兼并土地，逃避税收，国库日益空虚，各地的民变也有再次上升的势头。张居正见形势不容再拖延下去，决意进行改革。
张居正改革的重点，主要是整顿赋役制度。张居正认为，财政危机的主要原因是豪民隐占田地，逃避赋税。为了解决这个严重的问题，张居正于公元1578年下令清查全国土地，凡勋戚庄田、民田、职田、军屯田等，一律丈量。清查结果，全国的耕地比已大大超出了明朝初年。张居正又下令，全国推广一条鞭法，力求将赋税完全征收。
一条鞭法的内容较为复杂，概括起来主要有以下几点：
1．赋役合并。将田赋和各种名目的徭役合在一起征收，并将部分丁役负担摊入田亩。
2．农民可以出钱代役，力差由官府雇人承应。
3．田赋征银。田赋中除政府需要征收的米麦以外，其余所有实物都改为用银折纳。
4．赋役征收由地方官吏直接办理，废除了原来通过粮长、里长办理征解赋役的办法。
经过这种税收改革，张居正花了十年的时间，防止了一些官吏的营私舞弊，国家的粮仓存粮充足，足够支用十年。明王朝也因此赢得了政治、经济上的巨大成功，史称“起衰振焕，纲纪修明，海内殷阜”，万历一朝成为明朝最为强盛的时期之一。但是，这些改革措施从根本上触动了大官僚、大地主的利益，引来旧党的诸多怨恨，反对的声浪日益激烈。
张居正是一个很有远见的政治家，他知道要进行规模如此庞大的社会变革，单靠个人的力量是无论如何也办不到的，必须聚拢一批志同道合之人，同心协力完成这项壮举。在改革初期，张居正称得上是唯才是举，凡赞成改革，有真才实学者，张居正就破格重用。但可惜的是，随着改革取得了一定的成就，张居正居功自傲起来，喜欢别人对自己阿谀奉承，用人唯贤的方针也抛在脑后了。例如吏部侍郎王箓，利用职权营私舞弊，本应受到惩处，但由于巴结张居正，反而受到重用。与他的前任首辅高拱一样，张居正也是以乡谊、年谊、姻谊、亲信及贿赂、请托等各种关系为纽带，形成了一个依附于他的朋党集团。
张居正为了让自己的儿子早日获得功名，曾暗中疏通考官，结果他的两个儿子分别高中状元和榜眼。科场风纪因此大坏，申时行、申用嘉、王国光、王箓等新党大臣，都通过各种不正当手段为后代猎取功名。不仅是子侄青云直上，就连张居正的家奴也经常打着他的旗号狐假虎威、为害乡里。对此，张居正不闻不问，不加约束。
首先站出来弹劾张居正的，是南京户科给事中余懋学。公元1574年，翰林院有白燕飞翔，内阁有碧莲花早开，张居正把它们当作祥瑞献给皇上。余懋学抓住这件事大做文章，说皇上刚刚还在忧虑大下大旱，下了罪己诏，与百官一起祈祷上天免除灾祸，张居正却在这个时候献祥瑞，实在不是大臣应该做的事。张居正心中愤恨，只是不便发作。次年，余懋学再次上疏，对张居正个人的品行进行大肆攻击，并对改革说长道短。张居正看后勃然大怒，请求皇帝严惩余懋学。神宗是新党的坚强后盾，当即下旨将余懋学革职为民，永不叙用。（未完待续）